Le origini del Museo, datate 1871, sono dovute alla riorganizzazione delle collezioni del Regio Istituto Tecnico a loro volta raccolte in una decina d’anni da vari docenti dell’Istituto. A motivare l’effettiva decisione di organizzare delle sale espositive fu presa dopo la straordinaria scoperta di un mammuth, compiuta ai primi del 1200 in una cava di argilla in località Petosino. Il Museo fu effettivamente inaugurato alla fine del primo conflitto mondiale presso Palazzo Nuovo (oggi sede della Biblioteca Angelo Mai). Primo direttore il sacerdote Enrico Caffi al cui nome il Museo è oggi intestato. Nel 1960 il Museo è traslocato nell’attuale palazzo della Cittadella Viscontea.

Tra le collezioni più antiche figurano la Raccolta di lepidotteri (12 mila esemplari), quelle ornitologica e malacologica (molluschi). L’attuale patrimonio museale è composto da diverse sezioni: entomologia (con ampia collezione di aracnidi), zoologia, geologia, etnografia e paleontologia (sezione particolarmente dotata con testimonianze del Paleozoico (540-250 milioni di anni fa), del Triassico (250-200 milioni di anni fa), del Pleistocene (3 milioni di anni fa).